COVID

Fonte: Tetra Images/Getty Images

Le cellule umane e quelle dei topi esprimono ciascuna la propria versione dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), il recettore legato alla membrana che funge da comodo mezzo di ingresso per SARS-CoV-2. Poiché l’ACE2 umano sembra essere più accogliente dell’ACE2 del topo, il COVID-19 umano non può essere facilmente riassunto nei normali modelli murini. I modelli murini geneticamente modificati, tuttavia, promettono di far avanzare gli studi su COVID-19, sia che mirino a dettagliare i meccanismi della malattia o a valutare vaccini e terapie contro COVID-19.

Per garantire che SARS-CoV-2 riceva un caloroso benvenuto nei topi di laboratorio, gli scienziati che rappresentano diversi istituti di ricerca in Cina hanno generato un modello murino che esprime ACE2 umano (hACE2) utilizzando la tecnologia knock-in CRISPR-Cas9. Il nuovo modello cattura diverse caratteristiche del COVID-19 umano, compreso lo sviluppo della polmonite interstiziale; livelli più alti di citochine e maggiore danno polmonare con l’aumentare dell’età; e sintomi gastrointestinali.

I dettagli sono apparsi il 27 maggio su Cell Host & Microbe, in un articolo intitolato “Un modello murino di infezione e patogenesi della SARS-CoV-2”. L'articolo descrive come è stata utilizzata la tecnologia knock-in CRISPR-Cas9 per generare un modello murino che esprime hACE2.

"Rispetto ai topi C57BL/6 selvatici, sia i topi hACE2 giovani che quelli anziani hanno sostenuto elevate cariche virali nei polmoni, nella trachea e nel cervello in seguito all'infezione intranasale", hanno scritto gli autori dell'articolo. “Sebbene non siano stati osservati decessi, sono stati osservati polmonite interstiziale e livelli elevati di citochine nei topi hACE2 anziani infetti da SARS-CoV-2. È interessante notare che è stato dimostrato che l’inoculazione intragastrica di SARS-CoV-2 causa un’infezione produttiva e porta a cambiamenti patologici polmonari nei topi hACE2”.

Wang e i suoi collaboratori suggeriscono che il loro modello murino presenta diversi vantaggi rispetto ad altri topi geneticamente modificati che esprimono hACE2 per modellare l’infezione da SARS-CoV-2. Invece di essere inserito in modo casuale, hACE2 viene inserito precisamente in un sito specifico sul cromosoma X e sostituisce completamente la versione murina della proteina.

Gli scienziati affermano inoltre che il loro modello è geneticamente stabile, con poche differenze tra gli individui. Inoltre, i carichi di RNA virale nel polmone sono molto più elevati e la distribuzione risultante di hACE2 in vari tessuti corrisponde meglio a quella osservata negli esseri umani.

“La presenza di RNA virali nel cervello è stata alquanto inaspettata, poiché solo pochi pazienti affetti da COVID-19 hanno sviluppato sintomi neurologici”, ha osservato l’autore co-senior dello studio Cheng-Feng Qin dell’Accademia delle scienze mediche militari (AMMS) di Pechino.

La proteina SARS-CoV-2 S, che si lega a hACE2 per entrare nelle cellule ospiti, era presente anche nel tessuto polmonare e nelle cellule cerebrali. Inoltre, i ricercatori hanno identificato le principali cellule delle vie aeree prese di mira dalla SARS-CoV-2 come cellule di Clara che producono la proteina CC10. “Il nostro risultato fornisce la prima linea di prova che mostra le principali cellule bersaglio della SARS-CoV-2 nel polmone”, ha affermato l’autore co-senior dello studio Yu-Sen Zhou dell’AMMS.

Inoltre, i topi hanno sviluppato una polmonite interstiziale, che colpisce il tessuto e lo spazio attorno alle sacche d’aria dei polmoni, provocando l’infiltrazione di cellule infiammatorie, l’ispessimento della struttura che separa le sacche d’aria e danni ai vasi sanguigni. Rispetto ai topi giovani, i topi più anziani hanno mostrato danni polmonari più gravi e una maggiore produzione di molecole di segnalazione chiamate citochine. Nel loro insieme, queste caratteristiche ricapitolano quelle osservate nei pazienti COVID-19.

Quando i ricercatori hanno somministrato SARS-CoV-2 nello stomaco, due dei tre topi hanno mostrato alti livelli di RNA virale nella trachea e nel polmone. La proteina S era presente anche nel tessuto polmonare, che mostrava segni di infiammazione. Secondo gli autori, questi risultati sono coerenti con l’osservazione che i pazienti con COVID-19 talvolta manifestano sintomi gastrointestinali come diarrea, dolore addominale e vomito. Ma per stabilire l’infezione attraverso lo stomaco era necessaria una dose 10 volte superiore di SARS-CoV-2 piuttosto che attraverso il naso.